Pigmentierte Villonoduläre Synovitis - Tumororthopaedie

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Pigmentierte Villonoduläre Synovitis

Gutartige Tumoren > Tumorähnliche Läsionen


Die pigmentierte villonoduläre Synovialitis ist eine oftmals überraschende Diagnose bei isolierten nodulären oder diffusen Schwellungen der Sehnenscheiden oder Gelenke. Eine frühe operative Therapie und adjuvante Verfahren können die teils beachtlichen Rezidivquoten deutlich senken.


Die pigmentierte villonoduläre Synovialitis (PVS) ist eine seltene proliferative Erkrankung der Synovialis zumeist jüngerer Patienten. Haupterkrankungsalter ist das dritte und vierte Lebensjahrzehnt (Abb. 1). Mögliche Lokalisationen sind, meist monolokulär, große und kleine Gelenke, Sehnenscheiden und Bursen. Die am häufigsten befallene Region ist dabei das Kniegelenk. Die Inzidenz wird in der Literatur mit zirka 1,8 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr angegeben; aufgrund einer beträchtlichen Anzahl nicht registrierter Fälle dürfte sie jedoch deutlich höher liegen. Aus nicht bekannter Ursache kommt es zu einer entzündlich imponierenden, villösen Schwellung der Synovialis mit histologisch nachweisbaren und namensgebenden Hämosiderinablagerungen. Aufgrund der zusätzlich vorhandenen multinukleären Riesenzellen wurde und wird die Läsion auch unter dem Begriff „tenosynovialer Riesenzelltumor“ geführt. Man unterscheidet dabei eine oft vergleichsweise aggressiv verlaufende diffuse Form (zirka zwei Drittel aller Fälle) von der manchmal jahrelangen, langsam progredienten nodulären Variante.


Klinik

Im Bereich der einer Palpation und Inspektion gut zugänglichen Sehnen überwiegt die zumeist schmerzlose Schwellung, die im Hand- und Fußbereich über Monate und manchmal Jahre hinweg beobachtet wird und  den Patienten letztlich zum Arztbesuch führt (Abb. 2a–b, 3a–b, 6a–c). Man tastet im Sehnenverlauf eine knotige Auftreibung, die aufgrund ihrer Infiltration der tiefen Gewebeschichten bis in den Knochen hinein nur mäßig mobil  sein kann. Diffuse Formen führen oft zur erheblichen Auftreibung der Sehne längs ihres Verlaufs bis unter und durch  Retinakula hinweg. Im Gelenkbereich werden zumeist Schmerzen über Monate hinweg geschildert; im typischerweise betroffenen Kniegelenk können diese bei der nodulären Variante durch Einklemmungserscheinungen eine Meniskusläsion vortäuschen. Da sich die nodulären Formen typischerweise im Hoffa oder patellanah im oberen Rezessus entwickeln, ist in vielen Fällen eine derbe, wenig bis gar nicht verschiebliche Resistenz palpabel. Rezidivierende Gelenkergüsse sind möglich. Diffuse  Formen führen hingegen primär zu ausgedehnteren Gelenkschwellungen und teilweise blutigen Gelenkergüssen (Abb. 4a–c, 5a–b). Der Verlauf ähnelt dabei auch hinsichtlich der Schmerzsymptomatik der rheumatoiden Arthritis. 

Diagnostik

In vielen Fällen wird die PVS als Zufallsbefund bei einer Arthroskopie oder der Implantation einer Gelenkprothese festgestellt. Richtungsweisend sind dabei zum einen ein lokalisierter braungrünlicher, eher derber, nodulärer Befund, der mehr oder weniger gestielt aus der Synovialis herauswächst oder eine diffuse, im Vergleich zur reaktiven oder rheumatoiden Arthritis weniger hellrote als vielmehr dunkle, durch das Hämosiderin grün, manchmal auch durch Lipidablagerungen gelblich tangierte Synovialitis. Eine Histologie ist zwingend notwendig. Bei Verdacht auf PVS sind konventionelle Röntgenaufnahmen durchzuführen, da in Analogie zum aggressiven Verlauf einer rheumatoiden Arthritis auch bei der PVS ein Einwachsen mit Destruktion des Knochens vorliegen kann (Abb. 7a–b). Dieses ist umso mehr wahrscheinlich, je länger die Beschwerden bestehen. Wichtigstes diagnostisches Verfahren ist jedoch die MRT. Sie zeigt nicht nur die Ausdehnung der Läsion, sondern methodenspezifisch auch das Hämosiderin im Gewebe. Durch den hohen Eisenanteil zeigt sich im Unterschied zu sonstigen entzündlichen Läsionen der Synovialis nicht nur in T1-, sondern auch in T2- Sequenzen ein dunkles Signal.

Therapie

Standardtherapie Einzelfallberichte von Kortikoidinjektionen mit Heilung oder Stabilisierung der Erkrankung sind bekannt, zum Teil ist hier jedoch die Diagnose nicht histologisch gesichert oder der Verlauf nur kurzfristig beschrieben worden. Die Standardtherapie der PVS ist die marginale Resektion der Läsion. Dies kann bei lokalisierten Formen vergleichsweise einfach durch eine Auslösung des präparatorisch gut zu begrenzenden Tumors aus dem umgebenden Gewebe, gegebenenfalls verbunden mit einer Kürettage der zumeist kleineren Knochenläsionen erreicht werden (Abb. 2a–b). Bei diffusen Formen ist eine komplette Tenosynovialektomie der betroffenen Region notwendig – am Kniegelenk, je nach Befund, gegebenenfalls sowohl von ventral wie von dorsal. Ob diese im Einzelfall arthroskopisch durch einen versiera ten Operateur oder konventionell offen erfolgt, ist abhängig von den Gegebenheiten. Generell zeigen arthroskopische Verfahren das etwas höhere Rezidivrisiko, wenngleich gerade am Kniegelenk bestimmte Regionen, zum Beispiel an den Meniskusbasen, besser arthroskopisch erreicht werden können. Hier kann sich die Kombination von arthroskopischem und offe nem Vorgehen vorteilhaft auswirken. Wird die PVS als Zufallsbefund histologisch nach einen Eingriff festgestellt, zum Beispiel nach Implantation einer Endoprothese, so ist zu klären, ob während des Eingriffs eine vollständige Synovialektomie erfolgte; gegebenenfalls muss diese noch nachgeholt werden oder sich ein adjuvantes Vorgehen anschließen.

 

Adjuvante Therapieverfahren

Aufgrund einer hohen Rezidivneigung der diffusen Formen der PVS wurden in Einzelserien von weniger als 20 Patienten adjuvante Verfahren der Strahlentherapie versucht. Sehr erfolgreich zeigte sich dabei die Radiosynoviorthese zum Beispiel mit Yttrium-90, wie sie aus der Behandlung der rheumatoiden Arthritis bekannt ist. Voraussetzung hierfür ist allerdings ein umschlossenes Gebiet, wie es sich innerhalb der Gelenkkapsel aber nicht längs von Sehnen findet. Typischerweise wird zirka sechs Wochen nach der operativen Therapie in der nuklearmedizinischen Abteilung eine Einzelinjektion des ß-Strahlers durchgeführt. Wichtig ist es, zu diesem Zeitpunkt eine makroskopisch vollständige Entfernung der Läsion vorgenommen zu haben, da die ß-Strahlen wegen ihrer begrenzten Reichweite größere Tumormassen nicht durchdringen können. Das Verfahren ist prinzipiell wiederholbar, die Ergebnisse sind sehr erfolgversprechend. In der Literatur sind Serien von zehn beziehungsweise elf Patienten mit Rezidiven bei ein beziehungsweise zwei Fällen beschrieben worden. Eine konventionelle perkutane Strahlentherapie ist ebenfalls möglich. Aufgrund des benignen Charakters der Läsion und den bekannten auch möglicherweise langfristig nachteiligen Folgen einer Radiatio bleibt diese allerdings Einzelfällen vorbehalten, in denen die vollständige Resektion nicht möglich ist oder zu massiven Funktionsverlusten führen würde. Typischweise wird sie dann mit einer im Vergleich zu malignen Läsionen reduzierten Dosis (zirka 30 Gy) durchgeführt, insbesondere auch dann, wenn tenosyno- viale Läsionen eine Radiosynoviorthese nicht ermöglichen (Abb. 4a–c). Die größte Untersuchung an bisher 41 Patienten zeigte dabei eine lokale Kontrollrate von 98%.

Antikörpertherapie

Zellen der PVS zeigen eine Überexpresion des "Colony stimulating factor-1" (CSF1). Nur einige Zellen der Läsion zeigen dies, es kommt jedoch zur Anziehung von Entzündungszellen, die dann wiederum verstärkt CSF1-Rezeptoren exprimieren. Imatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der bei bestimmten Krebserkrankungen sehr erfolgreich eingesetzt wird, blockiert diese CSF1-Rezeptoren. Entsprechend versucht man den Einsatz auch bei der PVS. Fünf von 27 Patienten zeigten eine Tumorregression, einer komplett, 4 partiell. 20 der 27 hatten kein weiteres Voranschreiten der Erkrankung. Leider ist die Substanz nicht unbedingt gut verträglich.*
Andere Autoren verwandten einen Antikörper gegen bestimmte Gefäßwandanteile, den sie direkt in das Gelenk injizierten  (Bevacizumab, a humanised monoclonal antivascular endothelial growth factor (VEGF) antibody). In einem Falle eines multiplen Rezidivs im Kniegelenk erzielten Sie damit eine deutliche klinische und radiologische Besserung.**

* Cassier PA et al.: Efficacy of imatinib mesylate for the treatment of locally advanced and/or metastatic tenosynovial giant cell tumor/pigmented villonodular synovitis. Cancer. 2012 Mar 15;118(6):1649-55.
** Nissen MJ et al.: Efficacy of intra-articular bevacizumab for relapsing diffuse-type giant cell tumour.  Ann Rheum Dis. 2014 May;73(5):947-8.
Im Jahr 2014 stellte einige Autoren (
William D. Tap et al.) auf den Treffen der ASCO (American Society of Clinical Oncology) in den USA eine Studie mit einen neuen Antikörper (PLX3397) vor, der selektiv CSF1R, Kit und die Flt3 Kinase inhibiert. 17 Patienten wurden behandelt, 11 davon konnten bisher ausgewertet werden. Es zeigte sich nach allerdings nur im Median weniger als 6 Monaten Behandlung 4x kein weiteres Wachstum und 7x eine Reduktion der Tumormassen (Link zum Abstract). In der späteren Publikation (N Engl J Med. 2015 Jul 30;373(5):428-37) werden Verläufe an 23 Patienten beschrieben. Von diesen hatten 12 eine Reduktion und 7 einen stabilen Tumorverlauf. Basierend auf diesen Daten wird nun eine randomisierte Studie an deutlich mehr Patienten, mit der Wirksubstanz und alternativ einen Placebo (Losverfahren) auch bei uns in Deutschland, durchgeführt. Es ist schwierig hier aktuell eine Einschätzung vorzunehmen. die Kollegen in Lyon schreiben hier als Kommentar:
Adequate surgical resection remains the treatment of choice for tenosyovial giant cell tumor (TGCT). However, diffuse type TGCT (D-TGCT) is more difficult to resect and has a higher rate of recurrence (up to 50 %), which is often multiple. D-TGCT is rarely lethal and only rare cases of metastases have been described. Nevertheless, patients might have a significant decline in their quality of life due to multiple operations, which may sometimes result in a partial loss of function of the affected joint and may also be associated with perioperative morbidity and secondary arthrosis. As of today, no systemic treatment is approved for this rare disease. The aims of systemic therapy in the context of a non-lethal tumor are to reduce surgical morbidity and to preserve function and patient quality of life. Because TGCT is associated with characteristic cytogenetic abnormalities resulting in the overexpression of CSF1, systemic therapies targeting the CSF1/CSF1R axis (imatinib, nilotinib, emactuzumab, and PLX3397) have been tested in patients with locally advanced or relapsed D-TGCT. The more recent and more specific CSF1R inhibitors have shown a very interesting clinical activity with acceptable toxicity in early phase trials. These results will need to be confirmed in larger, ideally randomized, trials. But the high rate of clinical and functional improvement seen in some patients with advanced D-TGCT, often after multiple operations, suggests that these inhibitors will likely have a role in the management of patients with an inoperable disease; the definition of "inoperable TGCT" still requires refinement to reach a consensus. Another point that will need to be addressed is that of "the optimal duration of therapy" for these patients. Indeed, we and others have observed often prolonged clinical benefit and symptomatic relief even after treatment was stopped, with both monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Responses were observed very early on with emactuzumab and PLX3397, and patients experienced significant symptom improvement within a few weeks of starting therapy (2-4 weeks). Another possible application of CSF1R inhibitors could be used either as a preoperative or postoperative therapy for patients with operable TGCT. However, we currently lack sufficient follow-up to adequately address these questions which will each require specific trial designs. Overall, the striking clinical activity of CSF1R specific inhibitors in TGCT has created great enthusiasm among clinicians, and further development of these agents is clearly medically needed. Nevertheless, further investigations are necessary to validate those treatments and assess how to best incorporate them among other treatment modalities into the overall therapeutic strategy for a given patient.(Brahmi M et al. Current Systemic Treatment Options for Tenosynovial Giant Cell Tumor/Pigmented Villonodular Synovitis: Targeting the CSF1/CSF1R Axis.
Curr Treat Options Oncol. 2016 Jan;17(2):10.)
Konkret setzt man bei Patienten mit einer gutartigen loklaisierten Erkrankung eine tatsächlich sehr effektive dauerhafte Systemtherapie ein, über deren Folgen man noch wenig weiß. In der Theorie ist zu erwarten, dass nach Absetzen der Medikation der Tumor wieder beginnd zu wachsen. Enstprechend sollten vorher alle lokalen Maßnahmen, insbesondere die kompetent durchgeführte Tumorentfernung, ausgeschöpft sein. Bei den Patienten, die tatsächlich dann für eine dauerhafte Systemtherapie qualifizieren, ist immer auch zu prüfen, ob nicht eine lokaliserte niedrig dosierte Strahlentherapie nicht das bessere Verfahren wäre. Für jene Fälle, die entsprechend leider so nicht behandelbar sind, ist die Systemtherapie aber eine nach bisheriger Datenlage (wenige Patienten)  überlegenswerte Alternative.

Verlauf und Prognose

Isolierte noduläre Formen zeigen eine exzellente Prognose mit Rezidiven nur im Einzelfall, vor allem bei sehr ausgedehnten Befunden. Bei der wesentlich häufigeren diffusen Verlaufsform sind in Abhängigkeit zur Vollständigkeit der Synovialektomie Rezidive in bis zu 50% der Fälle möglich; typische Rezidivquoten auch größerer Kliniken liegen bei zirka 20%. Durch adjuvante Verfahren lassen sich diese auf unter 10% reduzieren. Wichtig ist dabei die engmaschige Nachsorge durch eine MRT, die wir im 1. Jahr 3-monatlich, dann 6-monatlich und ab dem 3. bis zum 5. Jahr jährlich empfehlen.


 
 
 
 
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